临床碰到促甲状腺激素(TSH)水平升高，如何处理？

临床大师离床医学 2023-11-22

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临床碰到促甲状腺激素(TSH)水平升高，如何处理？

血清促甲状腺激素(TSH)水平超过正常参考值范围上限，游离甲状腺素(FT₄)水平正常，常被定义为亚临床甲状腺功能减退症(SCH)。

临床工作发现，部分SCH患者给予甲状腺素替代治疗后，TSH水平仍高于正常，而这部分患者并无垂体TSH瘤等病因；另一些SCH患者不给予替代治疗其TSH水平亦能恢复正常。

那么，这些患者TSH水平升高的原因是什么呢？对于TSH水平升高而FT₄在正常范围内的患者是否应根据不同原因区别管理？血清TSH单纯性升高(ITE)这一概念是否应该独立于SCH？

基于上述疑问，本文就近年来关于下丘脑－垂体－甲状腺(HPT)轴调节机制的研究进展、血清TSH升高的流行病学研究以及TSH升高与老龄、肥胖、睡眠障碍的关系作如下阐述，旨在探讨ITE与SCH的鉴别诊断及相关的处理策略。

一、HPT轴的调节机制

近年来一些研究发现，HPT轴在维持机体内环境稳态的调控中具有重要作用，而HPT轴所涉及的调控机制远较经典的正负反馈调节更复杂。

多层多重因素亦参与了HPT轴的调控过程，如甲状腺激素受体的敏感性、脱碘酶2的活性以及瘦素、生长抑素等因子。

HPT轴调定点是控制甲状腺激素(TH)分泌释放的整合调节因子，其水平不是固定不变的。

TSH水平升高既可能是TH分泌不足时负反馈调节改变的结果，还可能是机体神经内分泌中枢为维持内环境稳态的适应性调节结果。

因此，临床上仅仅依据血清TSH水平升高而诊断为SCH的患者中可能还包含了部分甲状腺功能正常但HPT轴调定点重设的人群。

临床上对于这部分SCH患者，应仔细问诊以明确是否存在影响TSH调定点重设的因素，结合患者的临床表现综合评估甲状腺功能，单纯依靠血清TSH水平并不能真实反映机体的甲状腺功能状态。

二、TSH升高的流行病学研究

血清TSH水平升高而FT₄正常在普通人群中有较高的检出率和患病率。

SCH主要病因为自身免疫性甲状腺疾病，表现为血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度明显升高。

但近来有中国学者报道，SCH患者中同时合并有TPOAb阳性的比例仅为20%。TSH升高同时合并有自身免疫性甲状腺疾病的患者比例较小。

TPOAb阴性的患者血清TSH水平升高，其进展和转归是否和TPOAb阳性的TSH水平升高有所不同呢？

英国Whickham研究对TSH升高的患者随访22年发现，当TPOAb阴性时，TSH升高进展为临床甲减的比例远低于TPOAb阳性者。

Li等对甲状腺功能正常者随访5年发现，TPOAb阴性患者中，TSH升高的5年发病率显著低于TPOAb阳性者。

血清TSH升高进展为临床甲减的风险和TPOAb阳性有关。

另外，疾病进展还和基线TSH水平高低有关。与TSH水平在10～15 mU/L者比较，血清TSH水平<10 mU/L者(尤其在4～6 mU/L)TSH恢复至正常的时间更短。

因此，临床上对于单纯性TSH升高者，尤其是TPOAb阴性的轻度升高者(TSH≤10 mU/L)，其疾病转归不同于传统的SCH，其病因还有待于进一步探讨。

三、非甲状腺疾病所致单纯性TSH升高的原因

1．老龄：

流行病学资料显示，老年人TSH升高的检出率随年龄增长逐渐升高(总体人群为4.3%，70～79岁为6%，≥80岁为10%)，血清TSH水平和年龄正相关。

甲状腺功能正常的普通人群血清TSH水平的第97.5百分位数(P_97.5)为4.12 mU/L，年龄70～79岁的老年人P_97.5为5.90 mU/L，≥80岁的老年人P_97.5为7.49 mU/L。对甲状腺抗体阴性的人群随访13年后发现，与基线比较时，受试者血清TSH水平显著升高，而血清FT₄水平并无明显改变，并且TSH上升幅度和年龄呈正相关，更年老的人群TSH上升幅度更大。

TSH升高与老龄有关，但与FT₄水平无关，亦和甲状腺抗体无关，提示老年人尤其是高龄老人TSH升高并不能反映甲状腺功能的真实水平，并非真正意义的SCH，而可能和TSH活性降低，HPT轴调定点上调有关。

SCH常伴发心血管疾病某些高危因素(如高胆固醇血症、胰岛素抵抗等)，但其对于患病风险和预后的影响尚无定论。

那么与老龄有关的ITE对心血管疾病患病风险和预后又有怎样的影响呢？

有研究对>65岁的老年人随访12.5年发现，ITE的老年人心血管事件发生风险和结局与TSH正常者比较无明显差异。

更有研究报道，对于85～89岁的TSH升高的老年人，其心血管疾病死亡率较TSH正常者明显降低，在排除混杂因素后，低死亡率仍和TSH升高有关。

但对平均年龄50岁(18～87岁)的观察对象随访20年却发现，TSH升高者发生缺血性心脏病的发病率和与之相关的死亡率更高。

以上研究结果的差异可能与观察对象的年龄不同有关。

荟萃分析提示，同TSH正常者比较时，单纯性TSH升高者(TSH<10 mU/L)发生缺血性心脏病的患病风险增加，而发病率和死亡率无明显改变。但按照年龄分组后却发现，在<65岁时，较甲状腺功能正常者而言，TSH升高者缺血性心脏病患病风险、发病率和死亡率更高；但在≥65岁时，TSH升高者和甲状腺功能正常者比较时，两组之间缺血性心脏病的患病风险、发病率以及死亡率均无明显差异。

因此，对于老年人尤其是高龄老人而言，血清TSH升高似乎对心血管系统并无不利影响。

临床上对于≥65岁且TSH轻度升高(<10 mU/L)者，推荐观察随访。

2．肥胖：

在儿童、青少年和成年肥胖者中，单纯性TSH升高的比例均高于其同龄的体重正常者(成人：6%比4%；青少年：10.4%比6.4%；儿童：14.7%比6.5%)。

肖海英等的研究报道肥胖/超重者血清TSH水平明显高于体重正常者。

但Manji等研究发现肥胖者TSH水平和体重正常者比较并无明显差异，其研究对象为甲状腺功能正常且合并有甲状腺结节/甲状腺肿的患者，该研究排除了肥胖合并TSH升高的患者，存在选择性偏倚，另外甲状腺结节/甲状腺肿可能影响甲状腺激素分泌释放也是该研究的混杂因素，由此造成上述研究结果之间的差异。

如前文所述，肥胖者TSH水平与体质指数(BMI)呈正相关，但SCH患者亦可伴有体重增加，那么肥胖和TSH升高究竟孰因孰果呢？

肥胖/超重者血清TSH水平要显著高于体重正常者，但二者FT₄水平并无明显差异。在肥胖并单纯性TSH升高的患者中，甲状腺抗体的阳性率仅为10%，另有90%的患者并不伴有自身免疫性甲状腺疾病。

Rotondi等研究发现，合并有肥胖的单纯性TSH升高者，其甲状腺自身免疫性抗体的阳性率显著低于体重正常的TSH升高者(32.1%比66.1%)。推测在肥胖/超重者中，ITE可能并不是真正的SCH。

Matusik等的研究结果也支持上述推测，该研究纳入甲状腺抗体阴性的TSH水平4.0～10.0 mU/L的肥胖儿童，均采用饮食运动行为联合疗法控制体重，并根据是否服用左旋甲状腺素分为两组，结果发现两组患儿血清TSH水平和BMI均明显下降，但两组患儿BMI降低值、TSH降低值以及TSH恢复正常的比例均无显著差异。

对于单纯性TSH轻度升高的肥胖儿童，TSH升高可能和体重增加有关。

术前血清TSH升高的肥胖患者在接受减肥手术后，血清TSH水平均恢复正常，术后随着BMI降低，血清TSH水平也显著降低，而血清FT₄水平并无改变。

肥胖患者血清TSH升高的具体机制目前尚不清楚，推测可能和瘦素、HPT轴对体重增长的负向调节有关。

对于甲状腺抗体阴性的轻度ITE的肥胖者，建议每6～12个月监测甲状腺激素水平，不推荐左旋甲状腺素治疗。

3．睡眠障碍：

睡眠参与调节多种内分泌激素的分泌释放，生理情况下垂体TSH呈昼夜节律性分泌，日间处于低水平，傍晚逐渐升高，入睡时达到高峰，入睡后逐渐下降。

睡眠障碍和睡眠剥夺时，常有血清内分泌激素水平异常。

本课题组既往研究发现，睡眠障碍患者其TSH水平较正常人群明显增高，超过一半的患者其血清TSH水平高于2.5 mU/L，而血清FT₃和FT₄水平仍在正常范围之内并且较之于正常人群没有明显变化。

本课题组进一步研究发现，睡眠时间<3 h的受试者较之于睡眠时间>6 h的受试者，TSH升高幅度更为明显。

为了进一步证实睡眠对血清TSH水平的影响，本课题组对TPOAb阴性的夜间轮班护士的临床观察发现：

(1)夜间轮班工作护士在18：00～02：00和02：00～08：00工作后清晨检测血清单纯性TSH升高的比例均明显高于其未上夜班时；

(2)与未上夜班时清晨血清甲状腺激素水平比较时，夜间轮班工作护士在18：00～02：00工作后清晨血清TSH水平明显升高，02：00～08：00工作后清晨血清TSH、FT₃和FT₄水平均明显升高(未发表资料)。